スタチン｜図解でわかる作用機序 副作用はなぜ起きる?
アフィリエイト広告を利用しています
どーも、病院薬剤師のひゃくさんです。スタチンは、脂質異常症の薬の中でもよく使われる薬です。コレステロールが下がるしくみを図で確認してから、筋肉の症状・肝機能障害・糖尿病の新規発症が起こりやすい人と条件を、添付文書と資料で確認できた範囲で整理しました。
この記事にはアフィリエイト広告を含みます。
どんな薬? 肝臓でコレステロールを作る酵素(HMG-CoA還元酵素)の働きを抑える薬です。そのぶん肝臓がLDL受容体を増やし、血液中のLDLコレステロールが下がります。
副作用はなぜ起きる? 筋肉の症状、肝機能障害、糖尿病の新規発症は、起きる理由が定説になっていません。筋障害は、腎機能の異常や併用薬で起こりやすいとの報告があります。
何に気をつける? 筋肉痛・脱力と、赤褐色の尿に注意します。ロスバスタチンとピタバスタチンでは、シクロスポリンが併用禁忌です。
スタチンは、どうやって効く?
肝臓のコレステロール合成は、HMG-CoA還元酵素という酵素が進めています。スタチンは、この酵素のはたらきを選択的に、競合的に(本来の材料と取り合う形で)阻害します。ロスバスタチンの添付文書には、肝臓内のコレステロールが減り、LDL受容体の発現が誘導されると書かれています。
上の図の流れは、次の3ステップです。
- スタチンが酵素の働きを抑える。肝細胞の中で、コレステロールの合成が減ります。
- 肝細胞がLDL受容体を増やす。肝細胞の中のコレステロールが減るためです。
- 血液中のLDLを取り込む。増えた受容体が、血液中のLDLを肝細胞に取り込みます。その結果、血液中のLDLコレステロールが下がります。
ピタバスタチンの添付文書には、LDL受容体の発現促進に加えて、VLDLの分泌低下も書かれています。
副作用はなぜ起きる?
ここから出てくる副作用の多くは、起きる機序が定説になっていません。そこで、添付文書などで確認できた起こりやすい人と条件を、副作用ごとに整理します。
筋肉の症状(筋肉痛・脱力・横紋筋融解症)
なぜ? 起きる理由は、定説がありません。厚生労働省のマニュアル(2006年版)には、細胞膜のコレステロールの減少、メバロン酸の先でゲラニルゲラニオール誘導体が減ってタンパク質の修飾(プレニル化)が妨げられること、コエンザイムQ10が減ってエネルギー代謝が妨げられること、の3つの説が挙げられ、いずれも定説には至っていないと書かれています。確認できているのは、起こりやすい人と条件です(上の図の01)。3剤とも、甲状腺機能低下症、遺伝性筋疾患、薬剤性筋障害の既往、アルコール中毒のある患者で、横紋筋融解症があらわれやすいとの報告があると添付文書に書かれています。腎機能障害については、報告例の多くが腎機能障害を有する患者だったと書かれています。動脈硬化性疾患予防ガイドライン2022年版にも、腎機能障害のある患者や、フィブラート系薬、ニコチン酸誘導体、シクロスポリン、エリスロマイシンなどの併用で、横紋筋融解症のリスクが増えると書かれています。同じガイドラインに、横紋筋融解症は「きわめて稀ながら報告されている」とあります。
どんな症状? 筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中・尿中のミオグロビン上昇が出ることがあります。横紋筋融解症では、骨格筋の細胞が壊れて、ミオグロビンが血液中に出ます。急性腎障害などの重い腎障害があらわれることがあります。厚生労働省のマニュアルによると、筋痛や筋力低下は、太ももなど体幹に近い筋肉(近位筋)に出やすいとされています。
どう防ぐ・どう伝える? 同じマニュアルに、軽症でも筋症状が出た段階で、スタチンを中止するか減量することがまず必要と書かれています。横紋筋融解症が疑われたら、できるだけ早く中止します。CKは、筋痛がなくても、ふだんの運動のあとなどでも正常上限の5倍程度までよく上がりますが、安静にして改善しない筋痛やCK高値は病的なものを疑う、と書かれています。患者さんには、筋肉痛や脱力があったら、飲み続けるか自分で決めずに連絡してもらうよう伝えます。
廣高史の総説には、筋症状の分類として、CK上昇を伴わない筋肉痛、無症状で基準値上限の10倍以上のCK上昇、筋炎、横紋筋融解症が挙げられ、いずれも投与を中止するとされています。ガイドラインには、近位筋優位の筋力低下と強い筋痛、CK上昇が続く免疫介在性壊死性ミオパチーが本邦でも報告されていることと、スタチンによる筋症状にはノセボ効果(薬のせいだと思うこと自体で症状が出る現象)が関与することも書かれています。AHAの声明には、臨床試験でCK上昇を伴わない筋症状の頻度がスタチン群とプラセボ群で1%未満しか違わず、こうした筋症状の多くはスタチンの薬理作用が原因ではないことを示唆する、と書かれています(Newman CB et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019;39:e38-e81)。免疫介在性壊死性ミオパチーは、抗HMGCR抗体が引き金になると考えられています(Thompson PD et al. J Am Coll Cardiol. 2016;67:2395-2410)。
肝機能障害
なぜ? 機序は確認できていません。確認できているのは、検査の時期です。リバロでは、承認までの臨床試験で中等度以上の肝機能検査値の異常変動が投与開始後12週までに発現していたため、この時期の検査が設定された、とインタビューフォームに書かれています。
どんな症状? 添付文書の重大な副作用に、肝機能障害や黄疸などが載っています(ロスバスタチンでは、肝炎0.1%未満、肝機能障害1%未満)。検査値(AST・ALTなど)の上昇から見つかります。
どう防ぐ・どう伝える? 添付文書の「重要な基本的注意」に、肝機能検査の時期が書かれています。アトルバスタチンは、開始または増量時から12週までに1回以上、それ以降は定期的(半年に1回等)です。ロスバスタチンは、12週までは原則として月に1回、それ以降は定期的(半年に1回等)です。ピタバスタチンは、開始時から12週までに1回以上、それ以降は定期的(半年に1回等)です。アトルバスタチンの添付文書には、悪心・嘔吐、倦怠感などがあらわれたら、中止して医師等に連絡するよう書かれています。
糖尿病の新規発症
なぜ? 理由は完全にはわかっていません。遺伝子の解析では、LDLを下げる方向のHMG-CoA還元酵素の遺伝子多型をもつ人で、体重、インスリン濃度、血糖値が高い傾向がありました。著者らは、スタチンで糖尿病が増える理由の少なくとも一部は、この酵素の阻害そのもので説明できると考察しています(Swerdlow DI et al. Lancet. 2015;385:351-361)。
どんな症状? 血糖値やHbA1cが上がることがあります。アトルバスタチンの添付文書では、重大な副作用に「高血糖、糖尿病」(頻度不明)が載り、口渇、頻尿、全身倦怠感などの症状の発現に注意するよう書かれています。ロスバスタチンでは、HbA1c上昇と血糖値上昇(0.1%未満)が載っており、「海外において、本剤を含むHMG-CoA還元酵素阻害剤投与中の患者では、糖尿病発症のリスクが高かったとの報告がある」とも書かれています。ピタバスタチンの添付文書には、血糖に関する記載を見つけられませんでした。
どう防ぐ・どう伝える? 数字で見ておきましょう。13試験・91,140人のメタ解析では、スタチン群で新規糖尿病が多くなりました(オッズ比1.09、95%CI 1.02-1.17)。著者らは、中等度以上の心血管リスクのある人や心血管疾患のある人では、診療を変えるべきでないと結論しています(Sattar N et al. Lancet. 2010;375:735-742)。高用量と中等量を比べた5試験・32,752例のメタ解析では、新規糖尿病はオッズ比1.12、主要な心血管イベントはオッズ比0.84でした(Preiss D et al. JAMA. 2011;305:2556-2564)。試験の用量が日本の承認用量と同じとは限りません。ガイドラインにも、心血管イベントを抑える証拠が糖尿病発症のリスクを上回ると考えられている、と書かれています。糖尿病を心配して、自己判断で飲むのをやめないよう伝えます。
併用薬で起きる変化
なぜ? 上の図の03です。アトルバスタチンに、アゾール系・エリスロマイシンを併用する場合です。アトルバスタチンの添付文書では、アゾール系抗真菌薬とエリスロマイシンとの併用が、CYP3A阻害が考えられるものとして載っています。クラリスロマイシンとの併用では、アトルバスタチンのAUC0-Tlastが81.8%上がります。
どんな症状? アゾール系抗真菌薬・エリスロマイシンとの併用で、横紋筋融解症があらわれやすいとの報告があります。危険因子として腎機能障害が挙げられています。
どう防ぐ・どう伝える? アトルバスタチンでは、グレープフルーツジュースも併用注意です。1日1.2Lとの併用でAUC0-72hが約2.5倍になったと報告されています。ロスバスタチンは、OATP1B1とBCRPの基質です。クラリスロマイシンやグレープフルーツジュースは、併用注意に載っていません。一方、シクロスポリンはロスバスタチンとピタバスタチンで併用禁忌です。スタチンを一括りにせず、薬ごとに添付文書の併用の項を見ましょう。
フィブラート系との併用
なぜ? 上の図の02です。リピトールの添付文書には、機序として相加作用が示唆されていると書かれています。
どんな症状? 横紋筋融解症があらわれやすいとの報告があります。ピタバスタチンの添付文書には、急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすいと書かれています。
どう防ぐ・どう伝える? 3剤とも、腎機能に関する検査値に異常のある患者では、治療上やむを得ないと判断される場合にのみフィブラート系と併用します。ロスバスタチンとピタバスタチンの添付文書には、スタチンとフィブラート系の両方で横紋筋融解症の報告があると書かれています。リバロのインタビューフォームには、報告症例のほとんどが投与前に腎機能障害のある患者だったと書かれています。厚生労働省は2018年10月に、腎機能に関する検査値に異常のある患者でのフィブラート系との併用を、原則併用禁忌から併用注意に移しました(薬生安発1016第1号)。
機序とは別に注意する副作用
- 免疫介在性壊死性ミオパチー:3剤とも、添付文書の重大な副作用に載っています(頻度不明)。
- 間質性肺炎・重症筋無力症:3剤とも、重大な副作用に載っています。
- 血小板減少(アトルバスタチンは無顆粒球症、汎血球減少症、血小板減少症):重大な副作用に載っています。血液検査で観察します。
くわしい条件
禁忌(肝臓・併用・妊婦)
- アトルバスタチン:過敏症、肝代謝能が低下していると考えられる患者(急性肝炎、慢性肝炎の急性増悪、肝硬変、肝癌、黄疸)、妊婦・妊娠している可能性のある女性・授乳婦、グレカプレビル・ピブレンタスビル投与中の患者が禁忌です。
- ロスバスタチン:過敏症、肝機能が低下していると考えられる患者(同じ病名が並びます)、妊婦・授乳婦、シクロスポリン投与中の患者が禁忌です。
- ピタバスタチン:過敏症、重篤な肝障害または胆道閉塞のある患者、シクロスポリン投与中の患者、妊婦・妊娠している可能性のある女性・授乳婦が禁忌です。肝臓の禁忌は「重篤な肝障害または胆道閉塞」という書き方で、病名は並んでいません。
併用の数字
シクロスポリンとの併用で、ピタバスタチンはCmaxが6.6倍、AUCが4.6倍になります。エリスロマイシンとの併用では、ピタバスタチンの肝臓への取り込みが阻害されるためと考えられ、Cmaxが3.6倍、AUCが2.8倍になりました(外国人18例、4mg)。ロスバスタチンは、シクロスポリンを投与されている心臓移植患者でAUC0-24hが約7倍になったと報告されています。アトルバスタチンは、シクロスポリンとの併用でAUC0-24hが8.7倍になります(併用注意)。
ニコチン酸との併用
3剤とも、ニコチン酸との併用は併用注意です。ピタバスタチンの添付文書には、腎障害がある場合に、急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすいと書かれています。
腎機能とロスバスタチンの用量
クレアチニンクリアランスが30mL/min/1.73m2未満の患者では、ロスバスタチンは2.5mgから開始し、1日最大投与量は5mgです。
CKの見方
CKの基準範囲は、日本臨床検査標準協議会(JCCLS)の共用基準範囲で、男性59〜248U/L、女性41〜153U/Lです。施設によって異なります。採血の前3日以内は、通常でない強い運動や筋肉労作を控えます。「CKが基準上限の10倍を超えたら横紋筋融解症」という閾値は、厚生労働省のマニュアルにも添付文書にも書かれていません。
ガイドラインの脂質低下率
動脈硬化性疾患予防ガイドライン2022年版の表では、アトルバスタチン・ピタバスタチン・ロスバスタチンはストロングスタチンで、LDL-Cを30〜50%低下させます。プラバスタチン・シンバスタチン・フルバスタチンはスタンダードスタチンで、20〜30%です。
同じスタチンの薬は、どう違う?
脂溶性か水溶性かと、代謝のされ方が、薬によって違います。性質の分類は総説によるもので、代謝は添付文書の記載です。
| 一般名(商品名) | 性質 | 代謝・併用の特徴 |
|---|---|---|
| アトルバスタチン(リピトール) | 脂溶性 | CYP3A4で代謝される。クラリスロマイシン、グレープフルーツジュースが併用注意 |
| ロスバスタチン(クレストール) | 親水性 | OATP1B1とBCRPの基質。ほとんど代謝されず、未変化体として排泄される(in vitroではCYP2C9・2C19でわずかに代謝)。シクロスポリンは併用禁忌 |
| ピタバスタチン(リバロ) | 脂溶性 | CYPでほとんど代謝されない(CYP2C9でわずか)。肝臓への取り込みにOATP1B1が関与する。シクロスポリンは併用禁忌 |
プラバスタチン(水溶性)、シンバスタチン、フルバスタチン(いずれも脂溶性)もあります。性質の分類は、廣高史の総説(日大医誌 2014)によります。クレストールの添付文書18.1にも、脂質親和性が比較的低いという記載があります。
患者さんには、どう伝える?
- 「筋肉痛や脱力が出たら、自分で飲み続けるか決めずに、連絡してください。」
- 「尿が赤褐色になったときも、すぐ連絡してください。」
- 「ほかの薬や、グレープフルーツジュースを使うときは、先に薬剤師に伝えてください。」
尿の色の変化は、横紋筋融解症の早期発見のポイントとして、厚生労働省のマニュアルと総説に挙げられています。
薬の知識を活かせる職場を探すなら
ファーネットキャリアは、薬剤師専門の転職サービスです。面談で希望を聞いてもらえて、面接への同行や条件の交渉もお願いできます。薬局・病院の求人を全国で探せます。
※広告(アフィリエイト)を含みます
ご利用にあたって この記事は、薬剤師など医療従事者に向けて、添付文書や公開資料をもとに一般的な情報をまとめたものです。個々の患者さんへの投与や治療の判断は、最新の添付文書と、医師・薬剤師の判断に従ってください。内容の正確さには注意を払っていますが、正確性や最新性を保証するものではありません。この記事の情報を利用したことで生じたいかなる損害についても、当ブログは責任を負いかねます。
よくある質問
スタチンを飲むと、糖尿病になりますか?
13試験・91,140人のメタ解析では、スタチン群で新規糖尿病が多くなりました(オッズ比1.09、95%CI 1.02-1.17)。著者らは、中等度以上の心血管リスクのある人や心血管疾患のある人では、診療を変えるべきでないと結論しています(Sattar N et al. Lancet. 2010;375:735-742)。高用量と中等量を比べると、5試験・32,752例のメタ解析で、新規糖尿病のオッズ比は1.12、主要な心血管イベントはオッズ比0.84でした(Preiss D et al. JAMA. 2011;305:2556-2564)。試験の用量が日本の承認用量と同じとは限りません。
筋肉痛が出たら、すぐやめたほうがいいですか?
厚生労働省の重篤副作用疾患別対応マニュアルには、軽症でも筋症状が出た段階で、スタチンを中止するか減量することがまず必要と書かれています。患者さんには、筋肉痛や脱力があったら、飲み続けるか自分で決めずに連絡してもらうよう伝えます。ガイドラインには、スタチンによる筋症状にはノセボ効果が関与する、とも書かれています。
フィブラート系といっしょに使ってもいいですか?
3剤とも、腎機能に関する検査値に異常のある患者では、治療上やむを得ないと判断される場合にのみフィブラート系と併用します。ロスバスタチンとピタバスタチンの添付文書には、スタチンとフィブラート系の両方で横紋筋融解症の報告があると書かれています。リバロのインタビューフォームには、報告症例のほとんどが投与前に腎機能障害のある患者だったと書かれています。
出典・更新日
更新日:2026年10月2日。添付文書はKEGG MEDICUS(JAPIC)掲載の版を確認しました。
- リピトール錠 添付文書 2026年5月改訂(第7版)
- クレストール錠 添付文書 2026年3月改訂(第7版)
- リバロ錠 添付文書 2023年7月改訂(第3版)、リバロ錠 インタビューフォーム 第14版
- 日本動脈硬化学会. 動脈硬化性疾患予防ガイドライン2022年版(筋障害・糖尿病の記載、表3-7)
- 厚生労働省. 重篤副作用疾患別対応マニュアル 横紋筋融解症(平成18年11月、2008年4月一部修正)
- Sattar N et al. Lancet. 2010;375:735-742(スタチンと新規糖尿病のメタ解析)
- Preiss D et al. JAMA. 2011;305:2556-2564(高用量スタチンと新規糖尿病のメタ解析)
- Swerdlow DI et al. Lancet. 2015;385:351-361(HMG-CoA還元酵素の遺伝子多型と糖尿病)
- Thompson PD et al. J Am Coll Cardiol. 2016;67:2395-2410(免疫介在性壊死性ミオパチー)
- Newman CB et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019;39:e38-e81(スタチンの筋症状の頻度)
- 廣高史. 日大医誌. 2014;73:81-84(スタチンの脂溶性・水溶性の分類、副作用の概説)
- 日本臨床検査標準協議会(JCCLS)基準範囲共用化委員会編. 日本における主要な臨床検査項目の共用基準範囲. 2019年1月25日修正版
薬の使い分けをまとめたPDFは、こちらのページで紹介しています。
