GLP-1受容体作動薬｜図解でわかる作用機序 副作用はなぜ起きる?
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どーも、病院薬剤師のひゃくさんです。GLP-1受容体作動薬の副作用がなぜ起きるのかを、作用機序の図からたどります。主な出典は、各薬の添付文書とインタビューフォーム(IF)、論文です。
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どんな薬? 膵β細胞のGLP-1受容体に結合し、血糖が高いときのインスリン分泌を助ける薬です。胃の中身がゆっくり出る作用もあり、注射薬と経口薬があります。
副作用はなぜ起きる? 悪心・嘔吐は、消化管の運動・分泌の抑制と、脳幹への作用が考えられています。急性膵炎は、理由が確認した添付文書とIFに書かれていません。
何に気をつける? 飲み始めと増量のときの消化器症状と、嘔吐を伴う激しい腹痛です。インスリン製剤やスルホニルウレア剤と併用すると、低血糖にも注意します。
GLP-1受容体作動薬は、どうやって効く?
食事をとると、腸からGLP-1(インクレチンというホルモンの1つ)が出ます。GLP-1は、膵臓のβ細胞にあるGLP-1受容体に結合し、血糖が高いときにインスリンが出るのを助けます。ただし、体のGLP-1は、DPP-4という酵素で速やかに分解されるため、作用は長く続きません(上の図の01)。
薬は、GLP-1受容体に結合し、血糖が高いときにインスリンの分泌を促します(上の図の02)。トルリシティの添付文書は、細胞内のcAMPを増やし、グルコース濃度依存的にインスリン分泌を促す、と書いています。
薬は、分解されにくい工夫があります。セマグルチドとデュラグルチドは、DPP-4による分解を抑えたり避けたりするよう、アミノ酸の配列が改変されています(IF)。リラグルチドも、in vitroの試験で、GLP-1に比べてDPP-4による代謝が緩やかでした(IF)。さらに、セマグルチドとリラグルチドはアルブミンと結合し、デュラグルチドは分子量が大きくなるように作られていて、分解や排出がされにくくなっています。チルゼパチドは、アルブミンと結合して消失半減期が延びます(各添付文書18.1)。
血糖が高いときに働くこの性質は、あとで見る低血糖の話につながります。
もう1つ、胃の中身が小腸へ出ていくのがゆっくりになる作用があります。添付文書では、リベルサスとレボチロキシン製剤の併用注意の理由として「胃内容排出の遅延」が出てきます。オゼンピックでは、胃排出遅延が副作用の項に載っています。
経口薬のリベルサスは、吸収を助けるサルカプロザートナトリウムを含み、セマグルチドは主に胃で吸収されます。
副作用はなぜ起きる?
上の図は、副作用ごとに、資料でわかる道すじと、添付文書に書かれたリスクの条件を並べたものです。悪心・嘔吐は、消化管と脳幹への作用が推定されています。急性膵炎は、理由が確認した添付文書とIFに書かれていません。1つずつ見ていきます。
悪心・嘔吐
なぜ? ビクトーザのIFは、胃腸障害を、GLP-1の消化管における分泌と運動の抑制作用に起因すると推定しています(7.2、8.6の解説)。総説(Jalleh et al. 2026)は、GLP-1受容体作動薬が胃排出を遅らせ、小腸の運動を抑えることに加え、脳幹(最後野、孤束核)のGLP-1受容体への直接作用も考えられるとしています。この2つは両立しうる、という書き方です。胃排出の遅延、悪心、摂食量の減少は、互いに独立した作用とされています。図の01の道すじです。
解説論文(Hagelqvist et al.)は、悪心・嘔吐などの消化器症状は、多くが用量に関連し、少しずつ増量したり減量したりすると軽くなる、と書いています。
どんな症状? 吐き気と嘔吐です。添付文書の頻度区分で、悪心が5%以上に入る薬は、オゼンピック、トルリシティ、リベルサス、ビクトーザ、マンジャロの5剤です。食欲減退も副作用に載っています。
どう防ぐ・どう伝える? 用量が少ないところから始める設計です。リベルサスは3mgから4週間以上投与して7mgへ、マンジャロは2.5mgを4週間投与して5mgへ増やします。ビクトーザは0.3mgから、1週間以上あけて0.3mgずつ増やします。ビクトーザの添付文書は、胃腸障害を軽くするため、低用量から始めて漸増する、と書いています(7.2)。
オゼンピックのIFは、胃腸障害は投与開始から約3〜4か月までに多く発現し、その後は少なくなる傾向があった、としています。増量のときに、症状が出ていないか患者さんに聞いておきましょう。
嘔吐や下痢が続くと、脱水から急性腎障害に至るおそれがあります。オゼンピック(8.9)、リベルサス(8.8)、マンジャロ(8.12)は重要な基本的注意に、トルリシティは重大な副作用(11.1.5)に書いています。
下痢・便秘
なぜ? ビクトーザのIFは、胃腸障害(便秘、下痢、悪心、嘔吐など)を、GLP-1の消化管における分泌と運動の抑制作用に起因すると推定しています(7.2の解説)。
どんな症状? 添付文書の頻度区分で、オゼンピック、トルリシティ、マンジャロは、下痢と便秘がどちらも5%以上です。ビクトーザは便秘が5%以上、下痢が1〜5%未満です。リベルサスは下痢が5%以上、便秘が1〜5%未満です。
どう防ぐ・どう伝える? 症状が強いときは、受診するよう伝えます。ビクトーザの添付文書は、忍容性が得られない人では減量を考え、症状が続くときは休薬を考える、と書いています(7.2)。トルリシティには、重度の下痢・嘔吐も重大な副作用として載っています。
イレウス
なぜ? オゼンピックの添付文書は、腹部手術の既往またはイレウスの既往のある人で、腸閉塞を含むイレウスを起こすおそれがある、と書いています(9.1.4)。IFは、GLP-1受容体作動薬の消化管運動を抑える作用が、イレウスの発現に寄与している可能性があると考えられた、と説明しています。
どんな症状? 高度の便秘、腹部膨満、持続する腹痛、嘔吐です。
どう防ぐ・どう伝える? 異常が認められたら、投与を中止します。イレウスは、5剤とも重大な副作用に載っています。
低血糖
なぜ? インスリン分泌を促す作用は、血糖が高いときに働きます。トルリシティの添付文書18.3は、細胞を用いた試験で、グルコースが低い条件ではインスリン分泌作用を示さず、高い条件で分泌を亢進させた、と書いています。この性質から、単剤では低血糖が起こりにくいと考えられています。ただし、低血糖は添付文書の重大な副作用に載っています。
5剤とも、インスリン製剤やスルホニルウレア剤と併用すると、低血糖のリスクが増すおそれがあるとして、減量の検討を書いています。トルリシティとマンジャロは、速効型インスリン分泌促進剤も併用の対象です。重篤な低血糖で意識消失に至った例の報告は、オゼンピック、リベルサス、ビクトーザ、マンジャロの重大な副作用に載っています。
どんな症状? 脱力感、高度の空腹感、冷汗、顔面蒼白、動悸、手のふるえ、頭痛、めまいなどです。
どう防ぐ・どう伝える? 低血糖の症状と対処の方法を、患者さんに十分に説明します(オゼンピック8.4、リベルサス8.3)。併用薬があるときは、定期的に血糖を測ります。
急性膵炎
なぜ? 理由は、確認した添付文書とIFに書かれていません。膵炎の既往のある人では、膵炎が発現するリスクが高まる可能性があるため慎重に投与する、とオゼンピックのIFは書いています(9.1.1)。長期の臨床試験のメタ解析では因果関係は示されなかったとする、総説もあります(Jalleh et al. 2026)。
どんな症状? 嘔吐を伴う持続的な激しい腹痛です。
どう防ぐ・どう伝える? 初期症状が出たら、使用を中止します。急性膵炎と診断されたときは、再投与は行いません(ビクトーザ11.1.2など)。胃腸障害が出たときは、急性膵炎の可能性を考えます(オゼンピック8.8など)。
胆石・胆嚢炎
なぜ? オゼンピックのIFは、GLP-1受容体作動薬による胆嚢の収縮と排出の抑制、胆汁酸の産生の減少、炎症による変調が、胆石の形成を誘引するとの報告もある、と書いています。同じIFは、臨床開発では体重減少と胆石症に明確な関連はみられなかった、とも書いています。
どんな症状? 胆石症は、オゼンピック、リベルサス、トルリシティで頻度不明の副作用に載っています。胆嚢炎、胆管炎、胆汁うっ滞性黄疸は、重大な副作用です。
どう防ぐ・どう伝える? オゼンピックの添付文書は、胆石症などを疑う腹部の症状が出たときの対応を、重要な基本的注意に書いています。腹痛や黄疸があれば、受診を勧めます。
機序とは別に注意する副作用
- 糖尿病網膜症:急激な血糖コントロールの改善に伴い、糖尿病網膜症が顕在化したり増悪したりすることがある、と書かれています(オゼンピック8.6、トルリシティ8.9、リベルサス8.5、マンジャロ8.11)。ビクトーザでは、副作用の項に糖尿病性網膜症が載っています。
- 甲状腺:げっ歯類の2年間のがん原性試験などで、甲状腺C細胞の腫瘍の増加が認められています(げっ歯類での報告)。甲状腺髄様癌の既往や、甲状腺髄様癌・多発性内分泌腫瘍症2型の家族歴がある人での安全性は、確立していません。投与中は甲状腺関連の症候を確認し、異常があれば専門医を受診するよう指導します(オゼンピック8.10・15.2)。
- アナフィラキシー、血管性浮腫:トルリシティとマンジャロの重大な副作用です。オゼンピックでは、血管性浮腫が頻度不明の副作用に載っています。
- 食欲減退と体重減少:リベルサスでは、食欲減退が1〜5%未満、体重減少が0.5〜1%未満です。
- 視神経の病気:リベルサスの添付文書(15.1)は、因果関係は明らかではないが、海外の観察研究で、セマグルチド投与後に非動脈炎性前部虚血性視神経症(NAION)のリスク上昇が報告された、と書いています。
DPP-4阻害薬とは、どう違う?
どちらもGLP-1の受容体を介して血糖を下げます。GLP-1受容体作動薬は、受容体に薬が直接結合します。DPP-4阻害薬(例:シタグリプチン〔ジャヌビア〕)は、GLP-1などを分解する酵素のDPP-4をふさぎ、体のGLP-1が分解されにくくなります。
| 項目 | GLP-1受容体作動薬 | DPP-4阻害薬 |
|---|---|---|
| 働き方 | GLP-1受容体に薬が直接結合する | DPP-4をふさぎ、体のGLP-1とGIPの分解を抑える |
| 剤形 | 注射薬が中心。経口薬のリベルサスもある | ジャヌビアは1日1回の経口薬 |
| 低血糖 | 単剤では起こりにくいと考えられる。インスリン製剤・スルホニルウレア剤との併用でリスクが増すおそれ | ジャヌビアも、これらとの併用で低血糖のリスクが増すおそれがある |
| 急性膵炎 | 重大な副作用に載っている | ジャヌビアも重大な副作用に載っている |
| お互いの併用 | 5剤とも、添付文書は、DPP-4阻害薬との併用の臨床成績はなく、有効性と安全性は確認されていない、と書いています(オゼンピック8.14など)。リベルサスは、保険診療の通知(保医発1117第3号)で、併用を避けることとされています。 | |
DPP-4阻害薬の副作用は、DPP-4阻害薬の記事にまとめています。
同じ薬効群の薬は、どう違う?
日本で2型糖尿病に使う、主なGLP-1受容体作動薬を並べます。
| 一般名(商品名) | 投与 | 特徴 |
|---|---|---|
| セマグルチド(オゼンピック) | 週1回の注射 | 効能は2型糖尿病 |
| セマグルチド(リベルサス) | 1日1回の経口 | 起床後の最初の飲食の前に、空腹で服用する。3mgから開始 |
| デュラグルチド(トルリシティ) | 週1回0.75mgの注射 | 5%以上の副作用は、便秘、悪心、下痢 |
| リラグルチド(ビクトーザ) | 1日1回、朝か夕の注射 | 0.3mgから開始。0.9mgが維持用量 |
| チルゼパチド(マンジャロ) | 週1回の注射 | GIPとGLP-1の両方の受容体に作用する。2.5mgから開始 |
マンジャロは、GIPとGLP-1の両方の受容体に作用する、GIP/GLP-1受容体作動薬です。セマグルチド1mgと比べた試験(SURPASS-2)では、悪心・下痢・嘔吐の頻度は同程度でした。GIPの作用が血糖や体重にどう寄与するかは、まだ研究の途中です。同じ成分で肥満症に使う薬は、ゼップバウンドという別の商品です。
患者さんには、どう伝える?
- 飲み始めと増量のとき:「吐き気や下痢、便秘が出ることがあります。つらいときは、がまんせずに相談してください。」
- 強い腹痛:「嘔吐を伴う強い腹痛が続くときは、薬の使用をやめて、すぐ連絡してください。」
- インスリンなどと併用:「冷や汗、手のふるえ、動悸が出たら、低血糖かもしれません。対処の方法を、いっしょに確認しておきましょう。」
- 下痢や嘔吐が続くとき:「水分がとれないと脱水になることがあります。早めに相談してください。」
くわしい条件
添付文書で5%以上の副作用(消化器)
- オゼンピック:悪心、下痢、便秘、嘔吐
- トルリシティ:便秘、悪心、下痢
- リベルサス:悪心、下痢
- ビクトーザ:便秘、悪心
- マンジャロ:悪心、嘔吐、下痢、便秘、腹痛、消化不良、食欲減退
項目の数と発現率は別です。マンジャロとセマグルチド1mgを直接比べたSURPASS-2では、消化器症状の頻度は同程度でした。
胃排出遅延は、長く使うと弱まる傾向がある
総説(Jalleh et al. 2024)は、長時間作用型では、胃排出を遅らせる作用が時間とともに弱まる傾向がある、と書いています。短時間作用型では、弱まる傾向は見られませんでした。ただし、長時間作用型でも、遅れは残ります。トルリシティの添付文書(18.5)とマンジャロの添付文書(18.2.6)も、胃内容排出への影響は初回投与後に最も大きい、としています。内視鏡や全身麻酔の前に、胃に内容物が残るリスクがあるため、オゼンピック、トルリシティ、リベルサス、ビクトーザ、マンジャロの添付文書は、全身麻酔または深い鎮静下の患者への注意を書いています。
胆石に関する総説の数字
総説(Jalleh et al. 2026)は、二重盲検のプラセボ対照ランダム化試験55件のシステマティックレビューで、GLP-1受容体作動薬は、プラセボと比べて胆石症のリスクが増えたが、胆嚢炎、胆管炎、膵炎では増えなかった、としています。
リベルサスの服用条件
- その日の最初の食事または飲水の前に服用する
- 空腹の状態で服用する
- 水はコップ約半分(約120mL以下)にする
- 服用後少なくとも30分は、飲食と他の薬の内服を避ける
禁忌(オゼンピック、トルリシティ、リベルサス、ビクトーザ、マンジャロ)
- 成分に対する過敏症の既往歴のある人
- 糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡または前昏睡、1型糖尿病の人
- 重症感染症、手術等の緊急の場合
併用注意:レボチロキシン製剤
リベルサスの添付文書は、併用でチロキシンの総曝露量が33%増えたとの報告を載せ、レボチロキシンの曝露量の増加は、セマグルチドによる胃内容排出の遅延によると考えられる、としています。
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ご利用にあたって この記事は、薬剤師など医療従事者に向けて、添付文書や公開資料をもとに一般的な情報をまとめたものです。個々の患者さんへの投与や治療の判断は、最新の添付文書と、医師・薬剤師の判断に従ってください。内容の正確さには注意を払っていますが、正確性や最新性を保証するものではありません。この記事の情報を利用したことで生じたいかなる損害についても、当ブログは責任を負いかねます。
よくある質問
GLP-1受容体作動薬を1剤だけ使うなら、低血糖は起きませんか?
起こりにくいと考えられますが、添付文書では重大な副作用に載っています。インスリン分泌を促す作用が、血糖が高いときに働くためです。5剤とも、インスリン製剤やスルホニルウレア剤と併用すると、低血糖のリスクが増すおそれがあるとして、減量の検討を書いています。
悪心は、いつごろ多く出ますか?
オゼンピックのIFは、胃腸障害は投与開始から約3〜4か月までに多く発現し、その後は少なくなる傾向があった、としています。解説論文は、悪心・嘔吐は多くが用量に関連し、少しずつ増量すると軽くなる、と書いています。リベルサスは3mgから、マンジャロは2.5mgから始めます。
GLP-1受容体作動薬とDPP-4阻害薬は、いっしょに使えますか?
5剤とも、添付文書は、DPP-4阻害薬との併用の臨床成績はなく、有効性と安全性は確認されていない、と書いています。リベルサスは、保険診療の通知(保医発1117第3号)で、DPP-4阻害薬との併用を避けることとされています。
薬の使い分けをPDFにまとめています。気になる方は薬の使い分けPDFもどうぞ。
出典・更新日
更新日:2026年10月2日。添付文書とIFは、いずれも2026年10月2日に確認しました。
- オゼンピック皮下注2mg 添付文書(2026年5月改訂、第6版)。KEGG MEDICUS japic_code=00070262:4.、8.4、8.6、8.8〜8.10、8.14、9.1.1、9.1.4、10.2、11.1、15.2、18.1
- トルリシティ皮下注0.75mgアテオス 添付文書(2026年5月改訂、第11版)。KEGG MEDICUS japic_code=00071463:8.9、8.12、10.2、11.1、18.1、18.3、18.5
- リベルサス錠3mg/7mg/14mg 添付文書(2026年5月改訂、第6版)。KEGG MEDICUS japic_code=00068883:2.、6.、7.、8.3、8.5、8.8、8.12、10.2、11.1、11.2、15.1、16.2.1、18.1
- ビクトーザ皮下注18mg 添付文書(2026年5月改訂、第5版)。KEGG MEDICUS japic_code=00058715:2.、6.、7.2、8.10、10.2、11.1、11.2、15.2、18.1
- マンジャロ皮下注アテオス 添付文書(2026年5月改訂、第10版):8.11、8.12、8.16、10.2、11.1、18.1、18.2.6
- ジャヌビア錠 添付文書(2026年6月改訂、第5版)。KEGG MEDICUS japic_code=00061993
- オゼンピック皮下注2mg インタビューフォーム(2026年5月改訂、第10版):Ⅰ.1、Ⅵ.2、9.1.1、9.1.4、胃腸障害・胆石症の解説
- トルリシティ皮下注アテオス インタビューフォーム(2026年9月改訂、第18版):Ⅰ.1
- ビクトーザ皮下注18mg インタビューフォーム(2025年11月改訂、第13版):Ⅰ.1、7.2の解説、8.6の解説、Ⅶ.6
- 厚生労働省保険局医療課長通知. 2020年11月17日 保医発1117第3号(リベルサス錠の保険診療における留意事項)
- Frías et al. N Engl J Med. 2021;385:503-515(SURPASS-2)
- Hagelqvist et al. JCEM Case Rep. 2026;4:luaf232(Commentary)
- Jalleh et al. J Clin Invest. 2026;136:e194740
- Jalleh et al. J Clin Endocrinol Metab. 2024;110:1-15
