チアジド系利尿薬｜図解でわかる作用機序 副作用はなぜ起きる?
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どーも、病院薬剤師のひゃくさんです。チアジド系(サイアザイド系とも呼ばれます)利尿薬の副作用がなぜ起きるのかを、作用機序の図からたどります。主な出典は、フルイトラン・ヒドロクロロチアジド・ナトリックスの添付文書と、高血圧治療ガイドライン2025(JSH2025)です。
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どんな薬? 腎臓の遠位尿細管で、Na⁺とCl⁻を血液へ戻す共輸送体をふさぎ、尿に出す薬です。高血圧や浮腫に使います。
副作用はなぜ起きる? 低カリウム血症・低ナトリウム血症・高尿酸血症・高血糖が代表です。ただ、道すじは、総説で説明されているものと、資料にはっきり書かれていないものがあります。
何に気をつける? 連用中の電解質の検査値と、急な利尿による脱水・ふらつきです。本人や家族に痛風・糖尿病がある人は、尿酸と血糖にも注意します。
チアジド系利尿薬は、どうやって効く?
腎臓では、血液をこして尿のもとをつくり、尿細管という管の中でNa⁺やCl⁻を血液へ戻しています。上の図の上段が、遠位尿細管でのふだんの様子です。管の中のNa⁺とCl⁻が、細胞膜にある共輸送体(Na⁺-Cl⁻共輸送体)を通って、いっしょに血液へ戻されます。
チアジド系は、この共輸送体をふさぎます。上の図の下段のように、Na⁺とCl⁻は戻れず、水とともに尿へ出ていきます。フルイトランの添付文書は、遠位尿細管曲部の管腔側にあるNa⁺-Cl⁻共輸送体を阻害し、Na⁺とCl⁻の再吸収を抑えて尿中への排泄を増やす、これに伴って水の排泄も増える、と書いています(18.1)。
血圧が下がる理由は、はっきりしていません。フルイトランは、脱塩・利尿作用で循環血液量が減ること、あるいは交感神経刺激に対する末梢血管の感受性が下がることで血圧が下がると考えられている、と書いています。ヒドロクロロチアジドの添付文書は、初期は循環血液量の低下により、長期的には末梢血管の拡張によると考えられている、と書いています。
副作用はなぜ起きる?
1つずつ見ていきます。
低カリウム血症
なぜ? 添付文書は、チアジド系にカリウム排泄作用があると書いています(ヒドロクロロチアジドの併用注意、乳酸ナトリウムの項)。道すじは、Melbyの総説(Melby JC. Am J Cardiol. 1986;58:1A-4A)が主に2つ挙げています。1つは、遠位尿細管に届くNa⁺が増え、Na⁺とK⁺の交換が進むことです。もう1つは、体液量の減少でアルドステロンが増え(二次性アルドステロン症)、Na⁺を再吸収する代わりにK⁺が尿へ失われることです。
どんな症状? 倦怠感、脱力感、不整脈です(重大な副作用の項)。
どう防ぐ・どう伝える? 連用するときは、電解質を定期的に検査します(8.2)。高齢者は低カリウム血症があらわれやすい、とも書かれています(9.8)。次の薬との併用では、特に注意します。
- ジギタリス剤:カリウムが下がると、ジギタリス中毒が起きるおそれがあります。
- グリチルリチン製剤・甘草を含む製剤:血清カリウム値が下がりやすくなります。
- 糖質副腎皮質ホルモン剤・ACTH:低カリウム血症が出ることがあります。
低ナトリウム血症
なぜ? Na⁺を尿に出すのは、この薬の作用そのものです。ただ、低ナトリウム血症に至る道すじは、1つに決まっていません。総説(Hwang KS et al. Electrolyte Blood Press. 2010;8:51-57)は、チアジド系が尿を薄める力を落とすことがあり、高齢者などで起こりやすいとしています。この総説は、バソプレシン分泌の刺激、水を出す力の低下、水分摂取の増加が関わるとし、病態は明らかでないとしています。別の総説(Liamis G et al. J Geriatr Cardiol. 2016;13:175-182)は、体液量が減ったタイプと、抗利尿ホルモン不適切分泌症候群(SIADH)に似たタイプがあるとしています。
どんな症状? 倦怠感、食欲不振、嘔気、嘔吐、痙攣、意識障害です(重大な副作用の項)。
どう防ぐ・どう伝える? 高齢者はあらわれやすく(9.8)、減塩療法中の人は起こすおそれがあります(ヒドロクロロチアジド9.1.5)。夜間頻尿に使うデスモプレシン酢酸塩水和物(ミニリンメルト25μg・50μg)は、低ナトリウム血症が出るおそれがあるため、併用禁忌です。処方せんにデスモプレシンが出ていないか、お薬手帳で確かめます。
高尿酸血症
なぜ? ヒドロクロロチアジドの添付文書は、スルフィンピラゾンの併用注意の機序として、チアジド系は腎での尿酸分泌の阻害と尿酸再吸収の増大作用を有すると考えられている、と書いています。高尿酸血症の副作用の項には、理由の記載がありません。総説(Reyes AJ. Cardiovasc Drugs Ther. 2003;17:397-414)は、近位尿細管での尿酸の再吸収が増えるためと考えられている、としています。この総説は、チアジド系に限らず利尿薬全般の記載で、上がり方は用量が増えるほど大きくなるとも書いています。
どんな症状? 血液検査の尿酸値で気づきます。痛風の悪化や顕性化のおそれは、添付文書に書かれています(9.1.2)。
どう防ぐ・どう伝える? 本人または両親・兄弟に痛風がある人は、高尿酸血症が出て痛風が悪化・顕性化するおそれがあります(9.1.2)。使う前に、痛風の既往と家族歴を確かめます。JSH2025の表8-1でも、痛風は注意の欄に入っています。
高血糖
なぜ? 高血糖の副作用の項には、理由の記載がありません。添付文書は、糖尿病用剤(スルホニル尿素薬(SU剤)、インスリン)の作用が弱まる理由として、機序は明確ではないが、チアジド系によるカリウム喪失で膵臓のβ細胞のインスリン放出が下がると考えられている、と書いています。Shafiらの解析(Shafi T et al. Hypertension. 2008;52:1022-1029)は、SHEP(クロルタリドン対プラセボの無作為化試験)の、糖尿病でない3790人のデータを解析しました。1年目に血清カリウムが0.5mEq/L下がるごとに、補正後の糖尿病の発症リスクが45%高いという関連でした。薬はクロルタリドンで、カリウムを補充すれば防げるかどうかは、試験で確かめる必要があるとされています。
どんな症状? 血液検査の血糖値で気づきます。
どう防ぐ・どう伝える? 本人または両親・兄弟に糖尿病がある人は、高血糖症が出て、血糖値が悪化・顕性化するおそれがあります(9.1.2)。JSH2025の表8-1では、耐糖能異常が注意の欄に入っています。
光線過敏症
なぜ? フルイトランでは、過敏症の欄に、発疹、顔面潮紅とともに光線過敏症が載っています(11.2)。ループ利尿薬のフロセミドの添付文書にも、光線過敏症が載っています。
どう防ぐ・どう伝える? 発疹や、日光に当たったあとの皮膚の症状が出たら、処方した医師に伝えてもらいます。
機序とは別に注意する副作用・安全情報
- 急な利尿による脱水・ふらつき:利尿効果は急激にあらわれることがあります(8.1)。高齢者では、急激な利尿で血漿量が減り、脱水、低血圧による立ちくらみ、めまい、失神を起こすことがあります(9.8)。降圧作用に基づくめまい、ふらつきもあり、高所作業や運転には注意が必要です(8.4)。
- 夜間のトイレ:夜間の休息が特に必要な人には、夜間の排尿を避けるため、午前中の投与が望ましいとされています(8.3)。
- 皮膚がん:ヒドロクロロチアジドの添付文書に、海外の疫学研究で、基底細胞癌及び有棘細胞癌のリスクが増加することが報告されている、とあります(15.1)。
- 急性近視・閉塞隅角緑内障:急激な視力低下や眼痛があれば、直ちに眼科を受診するよう伝えます(ヒドロクロロチアジド8.6、インダパミドは重大な副作用)。
量を増やすと、副作用はどうなる?
上の図のとおり、量を増やすと症状は増えます。Lawらのメタ解析(Law MR et al. BMJ. 2003;326:1427-1431)の標準用量は、英国の処方集(BNFなど)に載る通常維持用量で、範囲があるときは低いほうです(例: ベンドロフルメチアジド2.5mg)。日本の添付文書の通常量とは別なので、そのまま当てはめられません。症状は、頭痛を除く症状(めまい、悪心、筋痙攣など)が1つ以上出た人の割合の、プラセボとの差です。低カリウム血症などの検査値は含みません。差は、半量で2.0%、標準用量で9.9%、倍量で17.8%でした。ただし半量の2.0%は95%信頼区間が0をまたぐので、半量で症状が増えるとは読めません。降圧もプラセボ補正後の数字で、収縮期血圧の下がり方は半量−7.4、標準−8.8、倍量−10.3mmHgです。
Cochraneの総説(Musini et al. Cochrane Database Syst Rev. 2014;(5):CD003824)も、カリウムの低下と、尿酸・血清脂質の上昇は、用量が増えるほど大きくなると報告しています。代謝のデータはバイアスのリスクが高いとされています。
ループ利尿薬とは、どう違う?
低ナトリウム血症、低カリウム血症、高尿酸血症、高血糖症、光線過敏症は、フロセミドの添付文書にも載っています。共通する副作用が多い一方で、作用する場所や、系統に固有の項目があります。
| 項目 | チアジド系 | ループ利尿薬(フロセミド) |
|---|---|---|
| 作用する場所 | 遠位尿細管曲部のNa⁺-Cl⁻共輸送体 | ヘンレ係蹄上行脚のNa⁺-K⁺-2Cl⁻共輸送体(IFによる) |
| 高血圧治療での位置 | 少量が主要降圧薬(G1b) | eGFR 30mL/分/1.73m2未満で使う |
| 固有の禁忌 | 急性腎不全 | 肝性昏睡 |
| カルシウム | 血清カルシウムの上昇 | 低カルシウム血症 |
| 重大な副作用の項の記載 | 難聴は載っていない | 難聴が載っている |
フロセミドの作用部位は、錠剤の添付文書では「腎尿細管全域(近位、遠位尿細管及びヘンレ係蹄)」の再吸収抑制と書かれています。表のヘンレ係蹄上行脚の記載は、フロセミド錠「武田テバ」のインタビューフォームのものです。無尿、体液中のNa・Kが明らかに減っている人、スルフォンアミド誘導体への過敏症の既往、デスモプレシン併用中は、どちらの系統も禁忌です。
同じ薬効群の薬は、どう違う?
JSH2025は、ヒドロクロロチアジドやトリクロルメチアジドなどのサイアザイド利尿薬と、インダパミドなどのサイアザイド類似薬を、サイアザイド系利尿薬としてまとめています。添付文書で確認できた違いは次のとおりです。
| 一般名(商品名) | 適応 | 特徴 |
|---|---|---|
| トリクロルメチアジド(フルイトラン) | 高血圧症、悪性高血圧、心性・腎性・肝性浮腫、月経前緊張症 | 通常1日2〜8mg。高血圧症では少量から開始 |
| ヒドロクロロチアジド(後発品の12.5mg・25mg錠) | 高血圧症、悪性高血圧、心性・腎性・肝性浮腫、月経前緊張症、薬剤による浮腫 | 通常1回25〜100mgを1日1〜2回。炭酸脱水酵素阻害作用も有する |
| インダパミド(ナトリックス) | 本態性高血圧症のみ | 通常1日1回2mgを朝食後。末梢血管平滑筋の収縮抑制も降圧機序と考えられている |
インダパミドには浮腫の適応がありません。JSH2025が示す「少量」は、トリクロルメチアジド0.5〜1mg、ヒドロクロロチアジド6.25〜12.5mg、インダパミド0.5〜1mg相当です。添付文書の通常用量とは別の数字なので、処方せんで見比べるときに押さえます。
患者さんには、どう伝える?
- 飲み始め:「尿の量が増えます。ふらつくことがあるので、立ち上がるときはゆっくりにしてください。」
- 飲む時間:「夜にトイレで起きたくないときは、午前中に飲んでください。」
- だるさ・脱力:「だるさや力が入らない感じが続くときは、相談してください。血液検査で、カリウムなどを確認します。」
- 皮膚:「発疹や、日光に当たった部分の皮膚の症状が出たら、教えてください。」
くわしい条件
禁忌(トリクロルメチアジド・ヒドロクロロチアジド・インダパミドに共通)
- 無尿の患者
- 急性腎不全の患者
- 体液中のナトリウム・カリウムが明らかに減少している患者
- チアジド系薬剤又はその類似化合物(スルフォンアミド誘導体)に対する過敏症の既往歴のある患者
- デスモプレシン酢酸塩水和物(男性における夜間多尿による夜間頻尿)を投与中の患者
JSH2025の表8-1では、サイアザイド系利尿薬の禁忌欄は「ナトリウム・カリウムが明らかに減少している病態」の1項目です。これはガイドラインの表の記載で、添付文書の禁忌の全部ではありません。
併用注意(フルイトランの添付文書から)
- ジゴキシン・ジギトキシン:カリウム低下により多量のジギタリスが結合し、不整脈が生じるとされています。
- ツボクラリン塩化物:血清カリウム値の低下により、神経・筋遮断作用が増強されるとされています。
- 炭酸リチウム:遠位尿細管でのナトリウム再吸収抑制のあと、長期投与で代償的に再吸収が促進され、血中濃度が上がるとされています。
- 非ステロイド系消炎鎮痛剤:腎内プロスタグランジンの減少で、利尿降圧作用が減弱することがあります。
- コレスチラミン:吸着作用で利尿剤の吸収が阻害され、作用が弱まります。
妊婦・高齢者
妊娠後期は、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与します。チアジド系では、新生児又は乳児に高ビリルビン血症、血小板減少等を起こすことがあります。禁忌ではありません。高齢者は、少量から投与を開始するなど慎重に投与します(9.8)。
頻度と重大な副作用
フルイトランの重大な副作用は、再生不良性貧血(0.1%未満)、低ナトリウム血症、低カリウム血症、間質性肺炎(頻度不明)です。ヒドロクロロチアジドには、再生不良性貧血・溶血性貧血、壊死性血管炎、間質性肺炎・肺水腫・急性呼吸窮迫症候群、全身性紅斑性狼瘡の悪化、アナフィラキシーなども載っています。
電解質失調の例
フルイトランの代謝異常の欄には、電解質失調(低クロール性アルカローシス、血中カルシウムの上昇等)、血清脂質増加、高尿酸血症、高血糖症が載っています。ヒドロクロロチアジドには、低マグネシウム血症も載っています。
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ご利用にあたって この記事は、薬剤師など医療従事者に向けて、添付文書や公開資料をもとに一般的な情報をまとめたものです。個々の患者さんへの投与や治療の判断は、最新の添付文書と、医師・薬剤師の判断に従ってください。内容の正確さには注意を払っていますが、正確性や最新性を保証するものではありません。この記事の情報を利用したことで生じたいかなる損害についても、当ブログは責任を負いかねます。
よくある質問
チアジド系利尿薬は、なぜ低カリウム血症を起こしますか?
添付文書は、チアジド系にカリウム排泄作用があると書いています。総説は、遠位尿細管に届くNa⁺の増加と、体液量の減少によるアルドステロンの増加を、道すじとして挙げています(Melby 1986)。低カリウム血症は重大な副作用で、倦怠感、脱力感、不整脈を伴うことがあります。連用するときは、電解質を定期的に検査します。
チアジド系利尿薬とループ利尿薬は、どこが違いますか?
作用する場所が違います。チアジド系は遠位尿細管曲部のNa⁺-Cl⁻共輸送体、フロセミドはヘンレ係蹄上行脚のNa⁺-K⁺-2Cl⁻共輸送体を阻害します(フロセミド錠「武田テバ」のインタビューフォーム)。高血圧治療では、JSH2025が少量のサイアザイド系利尿薬を主要降圧薬に置き、eGFR 30mL/分/1.73m2未満ではループ利尿薬を使うとしています。
痛風や糖尿病のある人に、チアジド系利尿薬は使えますか?
禁忌ではありません。トリクロルメチアジドの添付文書は、本人または両親・兄弟に痛風や糖尿病がある患者で、高尿酸血症や高血糖症を来し、痛風や血糖値の悪化・顕性化のおそれがある、と書いています。JSH2025の表8-1でも、痛風と耐糖能異常は注意の欄に入っています。
薬の使い分けをPDFにまとめています。気になる方は薬の使い分けPDFもどうぞ。
出典・更新日
更新日:2026年10月2日。添付文書は、いずれも2026年10月2日に確認しました。
- フルイトラン錠 添付文書(2025年5月改訂、第3版)。KEGG MEDICUS japic_code=00056852:4.、6.、8.1〜8.4、9.1.2、9.8、10.2、11.1、11.2、18.1
- ヒドロクロロチアジド錠12.5mg・25mg「トーワ」 添付文書(2026年5月改訂、第4版)。KEGG MEDICUS japic_code=00062378:2.、4.、6.、8.、9.1.2、9.1.5、10.1、10.2、11.1、11.2、15.1、18.1
- ナトリックス錠1/2 添付文書(2026年4月改訂、第3版)。KEGG MEDICUS japic_code=00048857:2.、4.、6.、11.1、11.2、18.1
- ラシックス錠 添付文書(確認日時点の版)。KEGG MEDICUS japic_code=00068360:2.、11.1、11.2、18.1
- フロセミド錠「武田テバ」 医薬品インタビューフォーム(第13版):Ⅵ.2(1)
- ミニリンメルトOD錠25μg・50μg 添付文書。KEGG MEDICUS japic_code=00068217:2.、10.1
- 日本高血圧学会. 高血圧治療ガイドライン2025. 表8-1、表8-2、図8-1
- Law MR et al. BMJ. 2003;326:1427-1431
- Melby JC. Am J Cardiol. 1986;58:1A-4A
- Hwang KS et al. Electrolyte Blood Press. 2010;8:51-57
- Liamis G et al. J Geriatr Cardiol. 2016;13:175-182
- Reyes AJ. Cardiovasc Drugs Ther. 2003;17:397-414
- Shafi T et al. Hypertension. 2008;52:1022-1029
- Musini VM et al. Cochrane Database Syst Rev. 2014;(5):CD003824
