P-糖タンパク質(P-gp)の基質・阻害薬・誘導薬の代表薬

ガイドラインの位置づけ

この記事の表は、2018年(平成30年)7月23日付のガイドラインの付録(11.3項)にある表2-3(in vivo典型基質)と表2-4(in vivo典型阻害薬)をもとにしています。2024年(令和6年)11月27日付で、国際調和版の「薬物相互作用試験に関するガイドライン」の通知(医薬薬審発1127第2号)も出ており、通知本文には「国内ガイドラインと重複する内容についてはICHガイドラインを参照してください」と書かれています。

阻害・誘導と、CYP3Aとの重なり

基質と阻害薬を併用すると、基質の吸収が増大する可能性があります(ガイドライン2.3)。ジゴキシンでは、P糖蛋白質を介した排泄の抑制により血中濃度が上昇するとの報告があります(リトナビルなど)。P-gpの発現誘導により、薬の吸収が低下する薬物相互作用もあります(ガイドライン2.3)。

ガイドライン11.2項の図2-2の注には、「P-gpは消化管吸収や尿細管分泌、中枢移行性に関与する」と書かれています。また、ガイドラインは「CYP3Aの基質はP-gpの基質であることが多く、その両方が阻害又は誘導された場合の薬物相互作用のリスクを念頭に置いて評価する」としています。イトラコナゾールのようにCYP3AとP-gpの両方を阻害する薬では、AUCの変化がどちらの分子によるのかを特定できないとも書かれています(ガイドライン7.9.2)。

基質の残り(表2-3)

• ダビガトラン・ジゴキシン・フェキソフェナジン・コルヒチン以外:アリスキレン(直接的レニン阻害薬)、アンブリセンタン(エンドセリン受容体拮抗薬)、エベロリムス(mTOR阻害薬)、シロリムス(mTOR阻害薬)、ラパチニブ(チロシンキナーゼ阻害薬。阻害薬の表2-4にも載っている)、ニロチニブ(チロシンキナーゼ阻害薬)、トポテカン(トポイソメラーゼI阻害薬)、マラビロク(CCR5阻害薬)、サキサグリプチン(DPP-4阻害薬)、トルバプタン(バソプレシンV2受容体拮抗薬。ジゴキシンの添付文書で併用注意の薬として載っている)。
• フェキソフェナジンの表2-3の注には、肝消失にOATP1B1などが、腎排泄にOAT3などが関与するとあります。
• 表2-1には、in vitro試験で使う典型基質として、ジゴキシン、フェキソフェナジン、ロペラミド、キニジン、タリノロール、ビンブラスチンが載っています。

阻害薬の残りと数値(表2-4)

• ベラパミル:ダビガトランの添付文書では、ベラパミルをダビガトランの1時間前に単回経口投与すると、ダビガトランのAUCが2.43倍(外国人データ)。反復投与で、ダビガトランエテキシラートをベラパミルの2時間前に服用した場合はAUCが1.18倍で、臨床的に問題となる相互作用は認められませんでした(外国人データ)。
• アミオダロン:ダビガトランの添付文書で、併用でAUCが1.58倍(外国人データ)。
• キニジン:ダビガトランの添付文書で、併用で曝露量が1.53〜1.56倍(外国人データ)。表2-2のin vitro典型阻害薬にも載っています。
• クラリスロマイシン:ジゴキシンの添付文書では、腸内細菌叢への影響による代謝の抑制、あるいはP糖蛋白質を介した排泄の抑制により血中濃度が上昇するとの報告。ダビガトランでは「顕著な影響は受けないが、併用によりダビガトランの血中濃度が上昇することがある」と書かれています。
• アジスロマイシン(マクロライド系抗菌薬):ジゴキシンの添付文書に「P糖蛋白質を介した本剤の輸送が阻害されるとの報告がある」と記載(機序の詳細は不明)。
• シクロスポリン(カルシニューリン阻害薬):表2-4の注に、OATP1B1とOATP1B3も阻害することがある、消化管のP-gpも阻害すると報告されている、とあります。
• ロピナビル・リトナビル配合:表2-4では配合剤として載っています。
• カルベジロール(β遮断薬):ジゴキシンの添付文書に「カルベジロールでは本剤の血中濃度が上昇したとの報告がある」と記載(機序の記載なし)。
• ラパチニブ:基質の表2-3にも載っています。
• 表2-4には、国内で未承認または販売停止などの薬(サキナビル・リトナビル配合、テラプレビル、チプラナビル・リトナビル配合)も括弧つきで載っています。
• 表2-2(in vitro典型阻害薬)には、シクロスポリン、ケトコナゾール、キニジン、リトナビル、タクロリムス、ベラパミルなどが載っています。ダビガトランの添付文書では、ケトコナゾールとの併用で曝露量が最大約2.5倍に増加し、これもP-糖蛋白の阻害によるものと考えられると書かれています(外国人データ)。

阻害薬の並びは、薬効でまとめると整理しやすくなります。抗不整脈薬(アミオダロン、キニジン)、カルシウム拮抗薬(ベラパミル)、マクロライド系抗菌薬(クラリスロマイシン、アジスロマイシン)、アゾール系抗真菌薬(イトラコナゾール)、免疫抑制薬(シクロスポリン)、HIVプロテアーゼ阻害薬(リトナビル、ロピナビル・リトナビル配合)の順です。

相互作用の機序の記載

• ジゴキシン+クラリスロマイシン、エリスロマイシン:腸内細菌叢への影響による本剤の代謝の抑制、あるいはP糖蛋白質を介した本剤の排泄の抑制による。
• ジゴキシン+リトナビル、トルバプタン:P糖蛋白質を介した本剤の排泄の抑制による。
• ジゴキシン+ベラパミル:ジゴキシンの添付文書は、機序を「本剤の腎排泄が抑制され、血中濃度が上昇するとの報告がある」と書き、P糖蛋白質とは書いていません。ベラパミルの添付文書の「P-糖蛋白を阻害することにより、相手薬剤の血中濃度を上昇させる」は、「P-糖蛋白で排出される薬剤(エドキサバントシル酸塩等)」の行の機序欄の記載です。
• ジゴキシン+リファンピシン:P糖蛋白質、肝薬物代謝酵素の誘導作用による。
• ダビガトランエテキシラート+ジゴキシン:互いに影響しません。ダビガトランの添付文書の16.7.3に、ジゴキシンとの経口投与での相互作用を検討して、ダビガトランの薬物動態にも薬力学的作用にも影響せず、ダビガトランがジゴキシンに問題となる影響を与えることもなかったとあります(外国人データ)。

過去問の補足

第110回 問174:選択肢2(メトホルミンとリファンピシン、OATP1B1)は、正答に入っていません。ジゴキシンの相手はP-gpだと、結びつけておきましょう。第111回 問266・267:イトラコナゾールは、ダビガトランの添付文書で経口剤が併用禁忌です。阻害薬の表では、P-gp阻害薬の行にあります。

問題文と正答は、厚生労働省の「第110回薬剤師国家試験問題及び解答」「第111回薬剤師国家試験問題及び解答」の公表ファイルで確認しました。問題文は要点だけを言い換えています。